Mutacije u jednom genu podložne su ranjivosti na dvije nepovezane vrste infekcija

Mutacije u jednom genu podložne su ranjivosti na dvije nepovezane vrste infekcija

Zeitgeist Moving Forward [Full Movie][2011] (Travanj 2019).

Anonim

Kada genetska pogreška slabi imunitet djeteta, inače se nepristojni mikrobi mogu ponižavati i ponekad ubiti. U radu objavljenoj 9. srpnja u Science, istraživači na Sveučilištu Rockefeller i njihovi kolege identificiraju jedan iznenađujući slučaj u kojem mutacije u jednom genu pružaju djeci ranjivu na dvije vrlo različite bolesti: otežavajući, ali gljivične infekcije koje se mogu liječiti, kao i invazivne i potencijalno smrtonosne bakterijske bolesti.

Posljednjih dvadesetak godina, profesorica Rockefellera Jean-Laurent Casanova, voditeljica Laboratorija za humane genetike i infektivne bolesti St. Gilesa, istražitelja Howard Hughes Medical Instituta i viši liječnik u bolnici u Rockefeller University, pokušao je identificirati genetske pogreške odgovorne za selektivnu ranjivost na određene infekcije, uključujući one uzrokovane tzv. mikobakterijama, skupinu patogena odgovornih za dobro poznate bolesti poput tuberkuloze.

U ovom slučaju, mutacije koje su pronašli u uzorcima jednog pacijenta, palestinskog djeteta, s bolestima uzrokovanim tuberkuloznim živim cjepivima, u početku nisu imali smisla. Ovi defekti, u imunom genu poznatom kao RORC, prethodno su bili povezani u eksperimentalnim infekcijama miševa na kronične infekcije kvasca. Prateći radovi, uključujući uzorke druge djece u istoj obitelji i ostali u Čileu i Saudijskoj Arabiji, potvrdili su da su defekti u RORC-u također bili odgovorni za bolesti mikobakterija uzrokovanih cjepivom tuberkuloze kod šestero djece i agensom tuberkuloza u drugom.

"Tijekom godina, moj laboratorij otkrio je da urođene pogreške u proizvodnji molekule signala imunološkog sustava ili citokina, nazvanog interferon-y, specifično smanjuju obranu od relativno bezopasnih tipova mikobakterija, kao što je cjepivo protiv živih tuberkuloza", kaže Casanova., "Naši eksperimenti pokazali su da mutacije u RORC-u dovode do višestrukih problema unutar imunološkog sustava, uključujući i interferon s proizvodnjom interferona-γ, što je ključno za odbacivanje mikobakterija."

Dok najviši članovi ove skupine uključuju mikroorganizme koji su odgovorni za tuberkulozu i gubu, drugi mikobakterije su u najboljem slučaju slabe prijetnje. Naslijeđeni problemi s interferonom-γ čine pacijentima ranjivim na ovu posljednju skupinu, uključujući vakcine živih bakterija Calmette-Guerin (BCG) koje se koriste za inokulaciju protiv tuberkuloze.

Doista, za ljude koji nose rijetke genetske nedostatke, BCG cjepivo može uzrokovati ozbiljnu, pa čak i smrtonosnu bolest. Casanova radi s liječnicima iz cijelog svijeta kako bi prikupio uzorke od pacijenata koji pate od BCG i drugih mycobacterial infekcija. Njegov laboratorij zatim pretražuje genetske sekvence ovih pacijenata za mutacije odgovorne za ovu ranjivost.

Dok je ispitivao genom palestinskog djeteta, jednog od prvih autora, Satoshi Okada, zatim docent u laboratoriju i sada pomoćnik pedijatrije na Sveučilištu u Hirošimi Graduate School of Biomedical & Health Sciences, utvrdio je da je ovo dijete nosilo dva mutirane kopije RORC. RORC je poznato da kontrolira proizvodnju citokina koji se nazivaju interleukin-17 pomoću T stanica, koji su važni kod miševa i ljudi za obranu domaćina od kvasaca poznatih kao Candida, koji inficiraju kožu, nokte i sluznice. Doista, laboratorij je prethodno pokazao da su urođene pogreške interleukin-17 imuniteta podložne kroničnim infekcijama Candida. Rad u miševima otkriva zašto se to događa: Protein kojeg kodira RORC pomaže u kontroli razvoja T-stanica koje proizvode interleukin-17.

"RORC mutacije činile su se objasniti djetinjinu šupljinu, oralnu gljivičnu infekciju, ali bio sam skeptičan da se one mogu povezati s BCG infekcijom koja je u konačnici uzrokovala njezinu smrt. Međutim, nakon što su dvoje druge djece u svojoj proširenoj obitelji ugovorile slične infekcije, pronašli su setove RORC mutacija u svakoj, snažno sugerirajući povezanost s bolestima ", kaže Okada.

Da bi razumjeli genetiku bolesti, važno je napomenuti da su palestinski dječji roditelji bili prvi rođaci. Takav odnos između roditelja stavlja svoju djecu na visoki rizik nasljeđivanja dvije neispravne kopije istog gena, a kao rezultat toga, pati od iznimno rijetkih poremećaja.

Veza između RORC i mikobakterijskih ranjivosti potvrđena je u genomima jedne čileanske i tri saudijske djece, također potomaka bračnih brakova koji su patili od slične kombinacije bolesti. Okada je odlučila obaviti molekularne eksperimente za procjenu mutantnih proteina koje su proizveli defektni RORC geni. Drugi prvi autor, Janet Markle, poslijediplomski studij u laboratoriju, kasnije je započeo s ovim radom i nastojao povezati ove molekularne promjene sa ranjivostima pacijenata na bolest. Suradnici u Australiji, Švicarskoj i Bostonu pridonijeli su eksperimentima.

U tim novim eksperimentima, istraživači su potvrdili da su RORC mutacije pronađene u bolesnika dramatično smanjile svoju sposobnost proizvodnje interleukina-17. Oni su također prikvačili vezu s interferonom-γ, i kao rezultat toga, mycobacterial bolest.

"Prilikom promatranja imunoloških učinaka RORC mutacija, pronašli smo niz problema koji se, čini se, kulminiraju u smanjenju sposobnosti T stanica da proizvodi interferon-γ kao odgovor na mikobakterije", kaže Markle. "Iako još ne znamo detalje o tome kako se to događa, jasno je da RORC ima ključnu ulogu u imunološkom odgovoru na ove bakterije."

"Dok se infekcije Candida mogu liječiti antifungalnim lijekovima, mikobakterijska bolest može biti opasna po život. Naši rezultati pokazuju da pacijenti koji pate od mycobacterial infekcija kao posljedica RORC mutacija mogu se liječiti interferonom-y-potencijalno uštede života intervencija ", kaže Casanova. "Otkrivajući da RORC pomaže u kontroli razvoja tih dvaju citokina, interleukina-17 i interferona-γ, otkrili smo iznenađujuće dvostruku ulogu za RORC u ljudskom imunitetu na infekciju."